Microsomal 산화는 분자의 반응성을 증가시킵니다.

Microsomal 산화는 산소 분해 효소와 NADPH를 포함하는 일련의 반응으로 비극성 분자의 조성에 산소 원자가 도입되고 친수성이 나타나고 반응성이 증가합니다.

마이크로 솜 산화의 반응은 소포체의 막에 위치한 여러 효소에 의해 수행됩니다 (시험 관내에서는 마이크로 솜 막이라 부름). 효소는 사이토 크롬 P로 끝나는 짧은 사슬을 구성합니다450. 시토크롬 P450 그것은 분자 산소와 상호 작용하고 하나의 산소 원자를 기질 분자에 결합시켜 그 안에서 친수성의 외관 (증진)에 기여하고 다른 하나는 물 분자에 기여한다.

마이크로 솜 산화의 반응은 단계 1의 반응과 관련이 있으며, 소수성 분자에 극성을 부여하고 및 / 또는 친수성을 증가시키고 단계 2의 반응에 참여하는 분자의 반응성을 향상시키기위한 것이다. 산화 반응에서 친수성 인 하이드 록실, 카르 복실, 티올 및 아미노기가 형성되거나 방출된다.

Microsomal 산화 효소는 부드러운 endoplasmic reticulum에 위치하고 혼합 기능 산화 효소 (monooxygenases)입니다.

이 과정의 주요 단백질은 hemoprotein - cytochrome P 450. 자연적으로이 단백질의 이소 스타일은 최대 150 개이며, 약 3000 개의 다른 기질을 산화시킵니다. 사이토 크롬 P 450의 다른 이성체의 비율은 유전 적 특성으로 인해 다릅니다. 일부 이성체는 생체 이물질의 생물학적 변형에 관여하는 반면, 다른 이성체는 내인성 화합물 (스테로이드 호르몬, 프로스타글란딘, 지방산 등)을 대사한다.

시토크롬 P 450이 수행하는 주요 반응은 다음과 같습니다.

  • (N, O 또는 S 원자를 갖는) 알킬기의 알데히드로의 산화 및 그 절단을 수반하는 산화 적 탈 알킬화,
  • 지방족 또는 방향족 고리를 갖는 비극성 화합물의 산화 (히드 록 실화)
  • 알콜의 알데히드로의 산화.

사이토 크롬 P의 연구450 그것은 두 가지 효소로 제공됩니다 :

  • NADH- 시토크롬 b5-Oxidoreductase는 FAD,
  • NADPH - 시토크롬 P450-Oxidoreductase는 FMN과 FAD를 함유하고있다.
마이크로 솜 산화 효소의 삽입과 그 기능에 대한 다이어그램

두 산화 환원 효소는 해당 환원 당량에서 전자를 받아 시토크롬 P450. 이전에 복원 된 기질의 분자가 부착 된이 단백질은 산소 분자에 결합합니다. 또 하나의 전자를 가지고있는 사이토 크롬 P450 제 1 산소 원자의 소수성 기질의 조성에 포함 (기질의 산화)을 수행한다. 동시에, 두 번째 산소 원자는 물로 환원됩니다.

사이토 크롬 P 450을 포함하는 기질 수산화 반응의 순서

마이크로솜 산화의 본질적인 특징은 유도 또는 억제하는 능력, 즉 프로세스의 힘을 바꾸는 것.

인덕터는 사이토 크롬 P의 합성을 활성화시키는 물질입니다450 및 상응하는 mRNA의 전사. 그들은 일어난다.

1. 시토크롬 P450, NADPH- 시토크롬 P450 산화 환원 효소 및 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제의 합성을 촉진 할 수있는 광범위한 작용 스펙트럼. 대표적인 대표 물질은 바르비 투르 산 (barbituric acid) 유도체 - 바르비 투르 레이트 (barbiturates)이며, 디아제팜, 카르 바 마제 핀, 리팜피신 등이이 그룹에 속한다.

2. 좁은 범위의 작용, 즉 시토크롬 P450 - 방향족 다환 탄화수소 (메틸 콜란 트렌, 스피로 노 락톤), 에탄올의 형태 중 하나를 자극합니다.

마이크로 솜 산화 억제제는 시토크롬의 단백질 부분 또는 헴 철분과 관련되어 있습니다. 그들은 다음과 같이 나뉩니다 :

1. 가역성

  • 직접 작용 - 일산화탄소 (CO), 산화 방지제,
  • 간접적 인 행동, 즉 사이토 크롬 P450 - 에리스로 마이신과 복합체를 형성하는 신진 대사의 중간 생성물을 통해 영향을 미친다.

2. 돌이킬 수없는 억제제 - allopurinol, aminazine, progesterone, 경구 피임약, teturam, fluorouracil,

1 단계 반응 평가

마이크로 솜 산화의 평가는 다음과 같은 방법으로 수행 될 수있다 :

  • 생검 후 미세 소체 효소의 활성 측정,
  • 약물의 약동학에 관해서는,
  • 대사 마커 (antipyrine test)의 도움을받습니다.

안티피린 검사

환자는 아침 6시에 6 mg / kg의 속도로 빈 복숭아 amidopyrine을 복용합니다. 소변 4 회분은 각각 1 시간에서 6 시간, 6-12 시간, 12-24 시간 및 45-48 시간 사이에 수집됩니다. 소변량을 측정합니다. 24 시간 이내에 소변을 원심 분리하거나 여과합니다. 다음으로, 4- 아미노 안티피린과 그 대사 산물 인 N- 아세틸 -4- 아미노 안티피린의 소변 내 농도를 조사한다.

Viii. LV의 생체 내 변형. 간 microsomal 효소

Biotransformation - 체내 효소의 작용하에 약물의 화학적 구조와 물리적 특성의 변화. 목적 : 비극성 지방 친 화성 화합물을 극성 친수성으로 전환하여 생체 이물질 제거 (poch.kan에 재 흡수되지 않음).

• microsomal - 간 조직 또는 내장, 신장, 폐, GM (덜)의 균질화에 의해 형성되는 부드러운 EPR-microsomes의 작은 세포 내 단편과 관련됩니다.

• 비 - 마이크로 솜 - 세포질, 간, 내장, 신장, GM, 피부, CO의 미토콘드리아에 국한 됨.

LV의 대사는 대사 변이 (metabolic transformation)와 생합성 (conjugation)

1) 대사 변화 : 산화, 환원, 가수 분해

산화 : microsomal 효소 시스템 (복합 기능 산화 효소, 주요 구성 요소는 사이토 크롬 P450 (가운데에 산소가있는 hemoprotein))의 작용하에. 반응은 시토크롬 환원 효소 및 NADPH의 참여로 진행된다.

RH + O (2) + NADPH + H + => ROH + H (2) O + NADP +

다양한 시토크롬 동종 효소가 있으며, 이들은 가족과 아과로 합쳐져서 CYP1A1로 지정됩니다... 일부는 엄격히 구체적이고, 일부는 그렇지 않습니다; 가장 많은 양의 약물이 간에서 CYP3A4의 참여로 대사됩니다.

비 - 마이크로 솜 효소의 작용하에 :

MAO-A : 카테콜아민 제거

알코올 탈수소 효소 : 에탄올 → 아세트 알데히드

크 산틴 산화 효소 : 퓨린 염기의 하이드 록 실화

회복 : 분자 LV H +에 대한 부착 또는 O-

마이크로 솜 효소 (chloramphenicol recovery)

비 - 마이크로 솜 (chloral hydrate, 창자 mesalasine 환원 효소의 복원)

가수 분해 : 에스테르, 아미드 및 인산 결합의 분해로 이어진다.

대부분의 non-microsomal enzyme (esterase, amidase, phosphatase - procain, benzocaine)

마이크로솜 효소 (amidase - procainamide)

대사 변화의 결과 : 원래 물질의 독성 감소, 전구 약물 (enalapril, valacyclovir)에서 활성 대사 산물의 형성은 독성 화합물 (파라세타몰, 불활 화 - 글루타티온)의 형성 일 수 있습니다.

2) 변환 생합성 : 분자 또는 대사 산물의 LP 잔류 작용기 화합물은 내인성 (글루 쿠 황산, 글루타티온, 글리신) 또는 강한 극성 화학 그룹 (아세틸, 메틸)에 가입. 반응은 간 및 기타 조직 (장...)의 마이크로 솜 및 비 마이크로 솜 효소, 주로 트랜스퍼 라제의 참여로 진행됩니다.

글루 쿠 론산 : 우리 딘 디 포스페이트 glucuronyl-t-F는 낮은 기질 특이성 (많은 LP, 빌리루빈, 갑상선 호르몬) 유래하는 부위로, 담즙 접합체를 갖는다.

황산 : sulfo-tf 주로 페놀 화합물, catecholamines, 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬;

글루타티온 : 글루타티온 -SH-S-tf의 세포질, 에폭시 드와의 반응, 퀴논, 파라세타몰 독성 대사 산물.

생합성 전환의 결과 : 약물의 활성 및 독성 감소 (미녹시딜, 모르핀 제외)

생체 내 변형에 영향을 미치는 요인들 :

• 성별 (남성의 경우 엔트로겐에 의해 미세 소화 효소의 합성이 조절되며 활성도가 높을수록 에탄올, 에스트로겐, 벤조디아제핀이 더 빨리 대사됩니다)

• 나이 (microsomal 효소의 활동은 생후 1-6 개월까지 정상 수준에 도달하고, 노인에서는 감소합니다)

• 몸 상태 (간 질환, HF, 당뇨병, 과다 또는 갑상선 기능 저하증)

• 다른 약물 (인덕터 마이크로 산화 수신 : 페노바르비탈 및 리팜핀은 치료 효과의 COC, 만성 알콜 섭취량의 감소를 야기 이소니아지드는 해열 독성을 증가시킬; 억제제 : 시메티딘은 마크로 라이드가 아졸가 시프로플록사신 와파린 산화의 감소를 야기 아졸은 증가 nefrotokischeskogo 사이클로스포린의 효과 오메프라졸 발생할 clopidogrel, 자몽 주스의 furanocoumarins, St. John 's wort grass의 효능이 감소하는 원인이됩니다)

• 유전 인자 (술폰 아미드, 클로람페니콜 수신시 술폰, 이소니아지드, 실패 R6-FDG 적혈구를 수신하면, 시토크롬 P450 동종 효소의 유전 적 다형성의 유전자 아세틸 t-P 부족 부작용 증가를 초래 용혈성 빈혈 열대, 아열대 주민 발생)

Ix. LP의 생체 이용률 - 전신 혈류량에 도달 한 LP의 투여 량의 일부로서 백분율로 표시; 비경 구 투여가 100 %로 취해지며, 일반적으로 내부 투여가 감소하며 그 이유는 다음과 같다 :

· 염산, 위장 효소의 영향

· 화합물의 친수성 및 극성 (베타 락탐 항생제)

· 장벽의 신진 대사 (레보도파는 DOFA 디카 르 복실 라제의 작용으로 도파민에 들어가고, 디곡신은 장의 미생물에 의해 대사된다)

· R- 당단백 (디곡신)의 기질 제거

· 간을 통한 통과에 의한 제거 (니트로 글리세린이 90 % 제거됨)

· 정제 투여 형태로 인한 불완전 방출

주의 : 다른 조건에서 제조 된 약학 적으로 동등한 제제는 생체 이용률, 흡수율 등이 다를 수 있습니다.> 제제는 생체 적합해야합니다 (동일한 생체 이용률, 혈액에서 최대 농도에 도달하는 동일한 비율)

추가 된 날짜 : 2018-06-27; 조회수 : 18; 주문 작업

제 12 항 기관 내의 유독성 물질 처분

간은 소화관에서 가장 큰 샘입니다. 그것은 신체의 생화학 실험실의 기능을 수행하고 단백질, 탄수화물 및 지질 대사에 중요한 역할을합니다 (아래 참조). 간 합성 혈액 키 혈장 단백질 :. 알부민, 피브리노겐, 트롬빈은 tserulo-플라스 등 트랜스페린, 안 지오 텐시 노겐, 이들 단백질 스루가 oncotic 압력을 유지 등의 중요한 프로세스에 관련된 간 의해 매개되며, 혈압과 양, 혈액 응고의 조절, 철분 대사 등

가장 중요한 간 기능은 해독 (또는 장벽)입니다. 그것은 생명체의 생명을 보존하는 데 필수적입니다. 간에서 같은 장내 빌리루빈 아미노산 이화 식품, 또한 불활성-viruyutsya 약물 및 외래 독성 물질 기원, NH 등의 물질을 발생 해체3 - 효소 반응의 결과로 비 독성 우레아, 호르몬 및 생물 발생 아민으로 변하는 질소 대사 산물.

환경으로부터 신체로 유입되어 신체 조직을 형성하거나 에너지 원으로 사용되지 않는 물질을 이물질 또는 생체 이물질이라고합니다. 이러한 물질은 음식물, 피부 또는 흡입 된 공기와 함께 섭취 될 수 있습니다.

이물질 또는 생체 이물질은 두 그룹으로 나뉩니다.

• 인간 활동 제품 (산업, 농업, 운송);

• 가정용 화학 물질 - 세제, 살충제, 향수.

친수성 생체 이물질은 소변에서 변하지 않게 배설되며, 소수성은 조직에 머무르고, 단백질에 결합하거나 복합체를 형성 할 수있다

세포막의 지질과 시간이 지남에 따라 이물질 조직의 세포에 축적되면 기능이 위배됩니다. 진화 과정에서 유기체에 대해 불필요한 물질을 제거하기 위해 해독 메커니즘 (중화)과 유기체로부터의 제거가 개발되었습니다.

I. 제세동 접종의 기작

대부분의 생체 이물질의 중화는 화학적 변형을 통해 일어나고 2 단계로 진행된다 (그림 12-1). 이러한 일련의 반응의 결과로, 생체 이물질은보다 친수성이되어 소변으로 배설됩니다. 더 소수성이거나 고 분자량 (> 300 kD) 인 물질은 대개 장에서 담즙을 통해 배설되고 배설물과 함께 제거됩니다.

중화 시스템은 많은 다른 효소를 포함하며, 그 작용 하에서 실질적으로 모든 생체 이물질이 변형 될 수있다.

Microsomal 효소는 C- hydroxylation, N- hydroxylation, O-, N-, S-dealkylation, 산화 deamination, sulfooxidation 및 에폭시 화 반응을 촉매 작용을한다 (표 12-1).

ER의 세포막에서는 거의 모든 조직이 마이크로 솜 산화 시스템을 국소화합니다 (모노 옥 시게나 제 산화). 실험에서 ER이 세포에서 방출되면 멤브레인은 각각 소포체 인 마이크로 소솜을 형성하는 부분으로 분해되어 microsomal 산화라는 이름을 갖게됩니다. 이 시스템은 대부분의 소수성 물질의 중화 첫 단계를 제공합니다. 생체 이물질의 대사는 부품 신장 효소, 폐, 피부, 위장관를 취할 수 있지만 간에서 가장 활성화되어 있습니다. microsomal 효소의 그룹은 특정 oxidases, 다양한 가수 분해 효소 및 접합 효소를 포함합니다.

도 7 12-1. 신체에서 생체 이물질의 신진 대사와 제거. RH는 생체 이물이다. K - 접합에 사용 된 그룹 (글루타티온, 글루 쿠로 닐 등); M은 분자량이다. 많은 사이토 크롬 P 중에서450-이 그림에는 단지 하나의 부수적 인 반응, 즉 이물 생체 수산화 반응이있다. 제 1 상 동안, 극성 그룹 OH-는 물질 RH의 구조로 도입된다. 다음으로 접합 반응이 일어난다. 용해도 및 분자량에 따라, 접합체는 신장 또는 대변으로 제거된다.

간 기능의 주요 기능

글리코겐의 합성과 분해

지질과 그 유도체의 교환

탄수화물에서 지방산과 지방의 합성 콜레스테롤의 합성과 배설 지단백질 형성 Ketogenesis

담즙산의 합성 25- 비타민 D의 hydroxylation3

혈장 단백질 합성 (일부 혈액 응고 인자 포함) 요소 합성 (암모니아 중화)

호르몬의 교환 스테로이드 호르몬의 신진 대사와 분비 폴리펩티드 호르몬의 신진 대사

빌리루빈의 대사 및 배설

글리코겐 비타민 a 비타민 b12

의약품 및 외계인 물질

신진 대사와 배설

표 12-1. 중화의 첫 단계에서 생체이 물의 가능한 변형

ER의 효소 시스템에 의해 변형 된 이물질을 생성하는 제 2 상 결합 반응은 글루 쿠 론산, 황산, 글리신, 글루타티온과 같은 내인성 기질과 관련되어있다. 생성 된 컨쥬 게이트는 신체로부터 제거된다.

A. MICROSOMAL OXIDATION

Microsomal oxidases는 smooth ER의 세포막에 국한된 효소이며, 2 개의 외부 미토콘드리아 CPE와 함께 작용합니다. 분자 O의 한 원자의 환원을 촉매하는 효소2 혼합 된 기능을 지닌 마이크로 솜 산화 효소 (microsomal oxidases) 또는 마이크로 솜 모노 옥 시게나 제 (microsomal monooxygenases) 라 불리는 산화 된 물질에 물의 형성과 또 다른 산소 원자의 포함이있다. 모노 옥 시게나 제 산화는 보통 마이크로 솜 조제를 사용하여 연구됩니다.

microsomal 전자 수송 사슬의 주요 효소

microsomal 시스템은 cytosol - 가용성 단백질 구성 요소를 포함하지 않습니다, 모든 효소는 활성 센터가 ER의 세포질 표면에 위치하고 막 단백질입니다. 이 시스템은 전자 수송 체인 (electron-transport chains, CPE)을 구성하는 몇 가지 단백질을 포함합니다. 응급실에는 두 개의 사슬이 있는데 첫 번째 사슬은 두 개의 효소 인 NADPH-P450 환원 효소 및 시토크롬 P450, 두 번째는 효소 NADH- 시토크롬 -b를 포함한다5환원 효소 시토크롬 b5 다른 효소는 스테아로 일 -CoA 불포화 화 효소이다.

전자 운송 체인 - NADPH-P450 환원 효소 - 시토크롬 P450. 대부분의 경우,이 사슬의 전자 공여체 (ē)는 NADPH이며, NADPH-P에 의해 산화된다450 환원 효소 보철학 그룹의 효소는 2 개의 보조 효소 인 flavinadene-nindinucleotide (FAD)와 flavin mononucleotide (FMN)를 포함합니다. NADPH와 함께 양성자와 전자는 보효소 NADPH-P450 환원 효소. 재활용 된 FMN (FMNH2) 사이토 크롬 P에 의해 산화 됨450 (아래 그림 참조).

시토크롬 P450 - hemoprotein은 heme의 보철적인 그룹을 포함하고 있으며 산소와 기질 (생체 이물질)에 대한 결합 부위를 가지고있다. 시토크롬 P 이름450 시토크롬 P의 복합체의 최대 흡수가450 450 nm의 영역에 놓여있다.

NADH- 시토크롬 b에 대한 산화 가능한 기질 (전자 공여체)5-reductase - NADH (아래 그림 참조). NADH에서 나온 양성자와 전자는 FAD 보조 효소 환원 효소로 전달되고, 다음 전자 억 셉터는 Fe 3+ 시토크롬 b5. 사이토 크롬 b5 어떤 경우에는 사이토 크롬 P에 대한 전자 공여자 (ē) 일 수있다450 또는 지방산에서 이중 결합의 형성을 촉매하는 스테아로 일 -CoA 불포화 화 효소 (stearoyl-CoA desaturase)의 경우 전자를 산소로 이동시켜 물을 형성합니다 (그림 12-2).

NADH- 시토크롬 b5 환원 효소는 2 도메인 단백질이다. globular cytosolic domain은 보효소 그룹 인 코엔자임 FAD와 하나의 소수성 "꼬리"앵커 단백질을 막에 결합시킵니다.

사이토 크롬 b5 - ER 막의 표면 상에 위치하는 도메인을 갖는 헴 - 함유 단백질, 및 짧은

도 7 12-2. 전자 전송 회로 ER. RH - 시토크롬 P 기질450; 화살표는 전자 전달 반응을 나타낸다. 한 시스템에서, NADPH는 NADPH 시토크롬 P450-환원 효소는 전자를 사이토 크롬 P450. 두 번째 시스템은 NADH 사이토 크롬 b5-환원 효소, 전자는 시토크롬 b에 간다.5; 사이토 크롬 b의 환원 된 형태5 전자를 O로 전달하는 스테아로 일 CoA 불포화 화 효소를 산화시킨다.2.

renny "가 지질 이중층 나선형 도메인에서 발견되었다.

NADH- 시토크롬 b5-환원 효소 및 사이토 크롬 b5, "정착 된 (anchored)"단백질 일 때, 이들은 ER 막의 특정 부분에 엄격하게 고정되어 있지 않으며, 따라서 그들의 국소화를 변화시킬 수있다.

2. 사이토 크롬 P의 작용450

삼중 항 상태의 분자 산소는 불활성이며 유기 화합물과 상호 작용할 수 없다는 것이 알려져있다. 산소를 반응성으로 만들기 위해서는 효소 시스템을 사용하여 감소시켜 일 중화시킬 필요가 있습니다. 그들 중에는 시토크롬 P를 포함하는 모노 키나제 시스템이있다450. 시토크롬 P의 활성 부위에서의 결합450 친 유성 물질 RH 및 산소 분자는 효소의 산화 활성을 증가시킨다. 하나의 산소 원자는 2 ²를 취하고 O 2- 형태로 들어간다. 전자 공여체는 NADPH이며, NADPH- 시토크롬 P에 의해 산화된다.450 환원 효소. О 2 - 양성자와 상호 작용 : О 2- + 2Н + → Н2오, 물이 형성됩니다. 산소 분자의 두 번째 원자는 기질 RH에 포함되어 물질 R-OH의 수산기를 형성합니다 (그림 12-3).

미생물 산화의 효소에 의한 물질 RH의 수산기 반응의 총 방정식 :

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

기판 P450 외인성 (약물, 생체 이물)과 내인성 (스테로이드, 지방산 등)의 많은 소수성 물질이있을 수 있습니다.

따라서, 사이토 크롬 P를 포함하는 중화의 첫 단계450 소수성 화합물의 용해도를 증가시키는 작용기를 형성하는 물질의 변형이있다. 변형의 결과로서, 분자는 그의 생물학적 활성을 상실하거나 형성되는 물질보다 활성 화합물을 형성 할 수있다.

3. 마이크로 솜 산화 시스템의 특성

Microsomal 산화 효소의 가장 중요한 특성은 구조에 따라 다양한 물질을 중화시킬 수있는 광범위한 기질 특이성 및 유도 메커니즘에 의한 활성 조절입니다.

광범위한 기질 특이성. Isoforms P450

지금까지 약 150 개의 사이토 크롬 P 유전자가 기술되었다.450, 효소의 다양한 이소 형을 암호화한다. 각각의 이소 형 R450

도 7 12-3. P의 참여로 모노 옥 시게나 제 산화에서 전자 전달450. 시토크롬 P의 활성 부위에 결합 (1)450 물질 RH는 헴 (heme)에서 철의 환원을 활성화합니다 - 첫 번째 전자가 결합합니다 (2). 철의 원자가를 변화시키는 것은 복잡한 P의 친화력을 증가시킨다.450-Fe 2+ -RH를 산소 분자 (3)에가한다. 시토크롬 P 결합 부위의 모양450 O 분자2 제 2 전자의 부착 및 착물 P의 형성을 촉진시킨다450-Fe2+오.2 - -RH (4). H 다음 단계 (5) Fe2 +가 산화되고, 두 번째 전자가 산소 분자 P450-Fe 3+ O2 2- 환원 된 산소 원자 (O 2-)는 2 개의 양성자를 결합하고, 1 개의 물 분자가 형성된다. 두 번째 산소 원자는 OH기를 형성하는 데 사용됩니다 (6). 변형 된 물질 R-OH는 효소 (7)로부터 분리된다.

많은 기질을 가지고있다. 이들 기질은 내인성의 친 유성 물질 일 수 있으며,이 물질의 변형은 이들 화합물의 정상적인 대사 경로로 들어가고, 약물을 포함한 소수성 이질 생체 물질 일 수있다. 특정 사이토 크롬 P 이소 형450 에탄올 및 아세톤과 같은 저 분자량 화합물의 신진 대사에 관여한다.

마이크로 솜 산화 시스템의 활성 조절

마이크로 솜계의 활성은 전사 또는 전사 후 변화의 수준에서 조절된다. 합성 유도는 신체의 물질 섭취 또는 형성에 반응하여 효소의 양을 증가 시키며, 제거는 마이크로 솜 산화 시스템의 참여 없이는 불가능합니다.

현재, 마이크로 솜 효소를 유도하는 250 가지 이상의 화합물이 기술되어있다. 이러한 인덕터에는 바르비 튜 레이트 (barbiturates), 폴리시 클릭 (polycyclic)

체취 방향족 탄화수소, 알콜, 케톤 및 일부 스테로이드. 다양한 화학 구조에도 불구하고 모든 인덕터에는 공통된 특징이 많이 있습니다. 그들은 친 유성 화합물로 분류되며, 사이토 크롬 P에 대한 기질로 작용한다450.

B. 조약 - 물질의 제 2 단계

오염 제거의 두 번째 단계는 접합 반응으로 다른 분자 또는 내인성 기원이 친수성을 높이고 생체 이물질의 독성을 감소시키는 첫 번째 단계에서 형성된 작용기에 첨가된다 (표 12-2).

1. conjugation 반응에서 transferase의 참여

생체 이물질 해독의 두 번째 단계에서 기능하는 모든 효소는 전이 효소로 분류됩니다. 그들은 광범위한 기질 특이성을 특징으로한다.

표 12-2. 접합에 관여하는 주요 효소와 대사 산물

주로 uridine diphosphate (UDP) -glucuronyltransferase의 ER에서 국소화되고, glucuronic acid 잔기는 microsome 산화 동안 형성된 물질의 분자에 부착된다 (그림 12-4).

일반적으로, UDP- 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제를 포함하는 반응은 다음과 같이 기록된다 :

Cytoplasmic sulfotransferase는 conjugation 반응을 촉매하는데, 이때 황산 잔기 (-SO3H)는 페놀, 알콜 또는 아미노산에 붙어있다. (그림 12-5) 3'- 인산 아데노신 -5'- 포스 포 설페이트 (FAPS)

일반적인 형태의 sulfotransferase를 포함하는 반응은 다음과 같이 쓰여집니다 :

도 7 12-4. Uridinediphosphoglucuronic acid (UDF-C6H9O6).

효소 설포 트랜스퍼 라제 (sulfotransferase) 및 UDP- 글루 쿠밀 트랜스퍼 라제 (UDP-glucuronyltransferase)는 생체 이물의 중화, 약물 및 내인성 생물학적 활성 화합물의 불 활성화에 관여한다.

생체 이물의 중화, 정상적인 대사 산물의 불 활성화, 약물에 관여하는 효소 중 특별한 장소는 글루타티온 전이 효소 (GT)를 취한다. 글루타티온 전이 효소는 모든 조직에서 기능을하며, 일부 스테로이드 호르몬, 프로스타글란딘, 빌리루빈, 담즙산 및 POL 생성물 등 자신의 대사 물질을 비활성화시키는 데 중요한 역할을합니다.

GT의 많은 isoforms은 다른 기질 특이성을 가지는 것으로 알려져있다. 세포에서 HT는 주로 세포질에 국한되지만, 핵과 미토콘드리아에는 효소의 변이체가 있습니다. GT는 글루타티온 (GSH)이 필요합니다 (그림 12-6).

글루타티온은 트리펩티드 Glu-Cys-Gly (글루탐산 잔기가 라디칼의 카르복실기에 의해 시스테인에 부착 됨)이다.

도 7 12-5. 3'-Phosphoadenosine-5'-phosphosulfate (FAF-SO3H).

도 7 12-6. 글루타티온 (GSH).

GT는 기질에 대해 광범위한 특이성을 가지고 있으며 총 수는 3000 개를 초과합니다. GT는 매우 많은 소수성 물질을 결합시키고 비활성화시킵니다. 극성 그룹을 가진 물질 만 글루타티온을 포함한 화학 변형을 겪습니다. 즉, 기재는 한편으로는 친 전자 성 중심 (예 : OH 기)을 갖는 물질이고, 다른 한편으로는 소수성 영역이다. 중화, 즉 GT의 참여로 생체 이물질의 화학적 변형은 세 가지 다른 방법으로 수행 될 수있다 :

• 기질 R과 글루타티온 (GSH)의 결합에 의해 :

• 친핵 치환 결과 :

• 알코올에 대한 유기 과산화물의 환원 :

반응에서 : UN - 하이드 로퍼 옥사이드 그룹, GSSG - 글루타티온 산화.

GT와 글루타티온이 포함 된 중화 시스템은 다양한 영향에 대한 신체의 저항을 형성하는 데 독특한 역할을하며 세포의 가장 중요한 방어 메커니즘입니다. HT의 작용 하에서 생체 이물질의 생체 변화 과정에서 티오 에테르 (RSG conjugate)가 형성되고, 그 다음에 메르 캅탄으로 전환되며 그 중 독성 생성물이 발견된다. 그러나 대부분의 생체 이물질과 GSH 복합체는 출발 물질보다 반응성이 적고 친수성이 적기 때문에 독성이 적으며 체내에서 더 쉽게 배설됩니다 (그림 12-7).

도 7 12-7. glutathione의 참여와 1- 클로로, 2,4- dinitroben - ash의 중화.

HT는 그들의 소수성 센터에 의해 막의 지질 층으로의 도입 및 세포 기능의 파괴를 막음으로써 다량의 친 유성 화합물 (물리적 중화)을 비공유 결합시킬 수있다. 따라서 HT는 세포 내 알부민이라고도합니다.

GT는 강한 전해질 인 생체 이물질을 공유 결합시킬 수 있습니다. 그러한 물질의 첨가는 HT의 경우 "자살"이지만 세포에 대한 추가 보호 기제입니다.

아세틸 트랜스퍼 라제는 아세틸 CoA로부터 -SO 기의 질소로의 아세틸 잔기의 전달 반응을 촉매한다2NH2, 예를 들어 설폰 아미드의 조성에 포함된다. SAM을 포함하는 막 및 세포질 메틸 전이 효소는 -P = O, -NH2 및 생체 이물질의 SH 그룹.

2. 디올의 형성에서 에폭시 산의 역할

중화의 두 번째 단계 (접합 반응)에는 몇 가지 다른 효소가 또한 관련되어있다. 에폭시 히드 록시 라제 (에폭시 드 히드라 타제)는 중화의 첫 번째 단계에서 형성된 벤젠, 벤질 피렌 에폭시 드 및 기타 다 환식 탄화수소에 물을 첨가하여 이들을 다이 올로 전환시킵니다 (그림 12-8). 마이크로 솜 산화에 의해 형성된 에폭시 드는 발암 성입니다. 그들은 높은 화학적 활성을 가지고 있으며 DNA, RNA, 단백질의 비 효소 적 알킬화 반응에 참여할 수 있습니다 (16 절 참조). 이러한 분자의 화학적 변형은 정상 세포가 종양 세포로 변형되도록합니다.

도 7 12-8. 벤즈 안트라센의 중화. 전자1 - 마이크로 솜 효소 시스템; 전자2 - 에폭시 드 히드라 타제.

B. INTESTINE에서 아미노산의 감소. 유기체로부터의 회전의 분해 및 제거

장 세포에 흡수되지 않은 아미노산은 결장의 미생물에 의해 영양소로 사용됩니다. 박테리아의 효소는 아미노산을 분해하여 아민, 페놀, 인돌, 스카 톨, 황화수소 및 기타 인체에 유해한 화합물로 전환시킵니다. 이 과정은 때로는 내장에서 단백질 부패라고합니다. 붕괴의 기본은 아미노산의 탈 카르 복 실화 및 탈 아민에 있습니다.

n- 크레졸 및 페놀의 생성 및 중화

박테리아 효소의 작용 하에서, 아미노산 티로신은 미생물에 의해 아미노산의 측쇄를 파괴함으로써 페놀 및 크레졸을 형성 할 수있다 (도 12-9).

문맥을 통해 흡수 된 생성물은 간으로 들어가며, 페놀과 크레졸의 중화는 황산 잔기 (FAPS) 또는 UDP- 글루 쿠로 네이트의 일부인 글루 쿠 론산과의 접합에 의해 발생할 수 있습니다. 페놀과 크레졸의 FAPS와의 접합 반응

sulfotransferase 효소를 촉매한다 (그림 12-10).

글루 쿠 론산과 페놀 및 크레졸의 결합은 효소 UDP- 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제의 참여로 일어난다 (그림 12-11). 접합 제품은 물에 잘 녹고 신장을 통해 소변으로 배설됩니다. 글루 쿠 론산과 페놀 및 크레졸의 콘쥬 게이트 수의 증가는 소변에서 발견되며, 소장에서 단백질 부패 생성물이 증가한다.

인돌과 스카 폴레의 형성과 중화

장에서 미생물은 아미노산 트립토판에서 인돌과 스카 폴을 형성합니다. 박테리아는 트립토판의 측쇄를 파괴하여 고리 구조를 손상시키지 않습니다.

Indole은 세린 또는 알라닌의 형태로 박테리아에 의한 측쇄의 제거에 의해 형성된다 (그림 12-12).

Skatol과 indole은 간에서 2 단계로 중화됩니다. 첫째, 마이크로 솜 산화 (microsomal oxidation)의 결과로 히드 록 실기를 얻는다. 따라서, 인돌은 인독 실에 들어가고,이어서 FAPS와의 접합 반응에 들어가서 인 톡실 황산, 칼륨 염

도 7 12-9. 박테리아에 의한 티로신 catabolism. E - 박테리아 효소.

도 7 12-10. 페놀과 크레졸을 FAPS와 컨쥬 게이션. E - 설포 전이 효소.

도 7 12-11. 크레졸과 페놀 중화에 UDP-glucuronyltransferase의 참여 E-UDF- 글루코오스 - 트란스 페라 제.

도 7 12-12. 박테리아의 작용에 의한 트립토판의 이화 작용. E - 박테리아 효소.

동물 표식의 이름을받은

안식향산 중화

안식향산과 글리신으로부터 hippuric acid의 합성은 인간과 대부분의 동물, 주로 간에서 일어난다 (그림 12-14). 이 반응의 속도는 간 기능 상태를 반영합니다.

임상 실습에서, hippuric acid의 생성 및 배설 속도는 생체 안쪽에 이물감 안식향산 (benzoic acid sodium)이 도입 된 후에 사용됩니다.

사. 묶음, 수송 및 배상

혈장에서 많은 내인성 및 외인성 친 유성 물질은 알부민 및 기타 단백질에 의해 운반됩니다.

알부민은 다양한 소수성 물질에 결합하는 주요 혈장 단백질입니다. 그것은 빌리루빈 전달 단백질, 생체 이물질 및 의약 물질로서 기능 할 수 있습니다.

알부민 외에도, 생체 이물질은 지질 단백질 구성에서 혈액을 통해 수송 될뿐만 아니라 산 α와 함께 운반 될 수있다1-글리코 단백질. 이 당 단백질의 특징

도 7 12-13. 인돌 중화에서 sulfotransferase의 참여. E - 설포 전이 효소.

도 7 12-14. 벤조산과 글리신으로부터 마름 산의 형성. E - 글리신 전이 효소.

그것은 심근 경색, 염증 과정과 같은 스트레스의 변화에 ​​대한 신체 반응에 관여하는 유도 성 단백질이라는 것입니다. 혈장 내 단백질의 양은 다른 단백질과 함께 증가합니다. xenobiotics 매질, 사워 α1-당단백은 이들을 불 활성화시켜 간으로 운반하여 단백질과의 복합체가 파괴되고 이물질이 중화되어 체내에서 제거됩니다.

생체 이물질 제거에서의 P- 당 단백질 관련

세포로부터 소수성 이질 생체 물질을 제거하기위한 매우 중요한 메커니즘은 P- 당단백 (수송 ATP-ase)의 기능이다. P- 당단백은 분자량이 170 kDa 인 포스 포 글리코 단백질이며 많은 조직의 세포, 특히 신장과 장의 세포막에 존재합니다. 이 단백질의 폴리 펩타이드 사슬은 1280 개의 아미노산 잔기를 포함하여 12 개의 막 관통 도메인과 2 개의 ATP 결합 센터를 형성합니다 (그림 12-15).

일반적으로 그 기능은 염소 이온의 배설과 세포의 소수성 독성 화합물로 구성됩니다.

소수성 물질 (예 : 항암제)이 세포에 들어갈 때, P- 당단백과 함께 에너지가 제거됩니다 (그림 12-16). 세포에서 약물의 수를 줄이면 암의 화학 요법에서의 사용 효과가 감소합니다.

E. 보호 시스템의 유도

중화의 첫 단계와 두 번째 단계에 관여하는 많은 효소는 유도 성 단백질이다. 고대 시대에도 미쓰비데이션 국왕은 체계적으로 소량의 독을 섭취하면 급성 중독을 피할 수 있음을 알았습니다. "미릿 리츠 효과"는 특정 보호 시스템의 유도에 근거합니다 (표 12-3).

사이토 크롬 P의 ER 막450 다른 멤브레인 - 결합 효소보다 더 많이 (20 %) 함유한다. 약물 물질 phenobarbital은 시토크롬 합성을 활성화시킵니다.

도 7 12-15. P-glycoprotein의 구조. P- 당단백은 세포질 막의 이중층을 관통하는 12 개의 막 횡단 도메인을 갖는 필수 단백질이다. 단백질의 N- 및 C- 말단은 세포질로 전환된다. 막의 외부 표면상의 P- 당단백 부위는 글리코 실화된다. 제 6 및 제 7 도메인 사이의 영역은 ATP 및자가 인산화의 부착을위한 중심을 갖는다.

도 7 12-16. P-glycoprotein의 기능.

음영 처리 된 타원형은 항암제 (소수성 물질)입니다.

R450, UDP- 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제 및 에폭시 드 가수 분해 효소가있다. 예를 들어, 페노바르비탈 유도제가 주입 된 동물에서 ER 막의 면적이 증가하여 세포의 모든 막 구조의 90 %에 이르게되고, 결과적으로 생체 이물질 또는 내생 기원의 독성 물질의 중화와 관련된 효소의 수가 증가합니다.

악성 과정의 화학 요법 중 약물의 초기 효능은 점진적으로 감소합니다. 또한, 다 약제 내성이 발달한다. 이 의약 제품뿐만 아니라 모든 종류의 다른 의약품에 대해서도 저항성이 있습니다. 이는 항암제가 P-glyco-protein, glutathione transferase 및 glutathione의 합성을 유도하기 때문입니다. P- 당단백의 합성을 억제하거나 활성화시키는 물질의 사용은 물론

글루타티온 합성의 효소는 화학 요법의 효과를 증가시킵니다.

금속은 글루타티온 (glutathione)과 저 분자량 금속 - 로티 오닌 (low-molecular weight metal-lotionein) 단백질의 합성을 유도하며, 이들을 결합 할 수있는 SH 기가있다. 그 결과 독소와 약물에 대한 신체의 저항력이 증가합니다.

글루타티온 전이 효소의 양을 증가 시키면 환경 오염의 증가에 적응하는 신체의 능력이 향상됩니다. 효소의 유도는 여러 가지 의약 물질을 사용할 때 항암 효과가 없다는 것을 설명합니다. 또한 글루타티온 전이 효소 (정상 대사 산물)의 합성 유도제 인 성 호르몬, 요오드 타이 로닌 및 코티솔. Catecholamines은 adenylate cyclase 시스템을 통해 glutiotransferase를 인산화시키고 그 활성을 증가시킵니다.

약물 (예 : 중금속, 폴리 페놀, 글루타티온의 S- 알킬, 일부 제초제)을 비롯한 많은 물질이 글루타티온 전이 효소를 저해합니다.

ii. 약물의 생체 변형

신체에 들어가는 약은 다음과 같은 변형을 겪습니다 :

• 단백질과 혈액 수송에 대한 결합.

• 수용체와의 상호 작용.

• 조직 내 분포;

• 신진 대사와 배설.

제 1 단계의 메카니즘 (흡수)은 약물의 물리 화학적 성질에 의해 결정된다. 소수성 화합물은 단순한 확산으로 막을 쉽게 통과하지만,

표 12-3. 생체 이물 보호 시스템의 유도

지질에 용해되지 않는 의약 물질로서 다양한 유형의 전좌가 관여하는 막 전이 (transmembrane transfer)에 의해 막에 침투한다. 일부 불용성 큰 입자는 pinocytosis에 의해 림프계에 침투 할 수 있습니다.

신체의 약물 대사의 다음 단계는 또한 화학 구조에 의해 결정됩니다 - 소수성 분자는 알부민, 산성 α1-당 단백질 또는 지단백질 조성물. 구조에 따라, 의약 물질은 혈액에서 세포로 흐를 수 있고, 내인성 물질의 유사 물이 세포막의 수용체에 결합 할 수 있습니다.

대부분의 약물의 신체에 미치는 영향은 복용 후 특정 시간에 중단됩니다. 마약은 신체에서 변하지 않게 배설되기 때문에 발생할 수 있습니다. 이는 친수성 화합물의 특징이거나 화학적 변형 (생체 변형) 제품의 형태입니다.

A. 약제의 생물학적 변화 동안의 변화의 본질

인체 내에서의 의약 물질의 생화학 적 변형은 이들의 불 활성화 및 해독을 보장하며, 외래 화합물의 생물학적 변형의 특별한 징후이다.

의약 물질의 생체 변형이 일어날 수 있기 때문에 :

• 의약 물질의 비활성화, 즉 그들의 약리학 적 활동의 감소;

• 약물의 증가 된 활동;

• 독성 대사 산물의 형성.

의약 물질의 비활성화

모든 생체 이물과 마찬가지로 약물의 비활성화는 2 단계로 발생합니다. 첫 단계는 ER의 모노 옥 시게나 제 시스템의 효소 작용에 의한 화학적 변형이다. 예를 들어, 생체 변형 과정에서 바르비 투르 산 약물 (barbiturate)은 하이드 록시 나 비츠 레이트 (hydroxybarbitrate)로 전환되고 글루 쿠 론산 잔기와의 접합 반응에 참여한다. 효소 glucuronyltransferase는 barbiturate glucuronide의 형성을 촉매하고, glucuronic acid의 공급원으로 UDP-glucuronyl를 사용합니다 (그림 12-17).

모노 옥 시게나 제가 작용하는 중화의 첫 번째 단계에서 반응성 그룹 -OH, -COOH, -NH2, -SH 등이있다. 이미 이들 그룹을 갖는 화합물은 즉각적으로 중화의 두 번째 단계 인 접합 반응에 들어간다.

약물 활동 증가

인체에서의 변형 과정에서 물질의 활성이 증가한 예로 imipramine으로부터 desmethylimine-pramine이 형성 될 수 있습니다. Desmethylimipramine은 정신 장애에서 우울증을 완화시키는 뚜렷한 능력을 가지고 있습니다 (그림 12-18).

신체의 특정 약물의 화학적 변형은 활동의 본질을 변화시킵니다. 예를 들어, iprazide는 탈 알킬화의 결과로 항 결핵 제인 이소니아지드로 전환되는 항우울제입니다 (그림 12-19).

biotransformation 반응의 결과로 독성 제품의 형성. 어떤 경우에는 신체에서 약물의 화학적 변형으로 인해 독성이 생길 수 있습니다. 그래서

도 7 12-17. 간에서 바르비 투르 레이트의 대사. 전자1 - 마이크로솜 산화 효소; 전자2 - 글리치 -로 니노 트란스 퍼 라제.

도 7 12-18. 탈 메틸화 반응의 결과로서의 이미 프라 민 활성화.

도 7 12-19. 이프 니라 지드의 탈 알킬화 동안 이소니아지드 형성.

도 7 12-20. 페나 세틴의 독성 생성물 - 파라 페 네티딘으로의 전환.

해열제, 진통제, 항염증제 페나 세틴이 파라 페 네티 딘으로 변해 Hb의 비활성 형태 인 메트 헤모글로빈의 형성으로 인해 저산소증을 일으킨다 (그림 12-20).

활용 반응

불활 화의 두 번째 단계는 첫 번째 단계에서 변형이 일어난 의약 물질과 원주민 약의 결합 (결합)입니다. OH 기의 카르복실기, 글루 쿠 론산 또는 황산 잔기의 글리신, NH의 아세틸 잔기를 마이크로 솜 산화 효소에 의해 생성 된 생성물에 첨가 할 수있다.2-그룹.

약물의 불활 화의 두 번째 단계의 변형에서 에너지의 소비와 함께 체내에서 형성된 내인성 화합물이 형성된다. SAM : (ATP), UDP

글루 쿠 론산 (UTP), 아세틸 -CoA (ATP) 등이있다. 따라서, 복합 반응은 이들 거대 화합물의 에너지를 포함한다고 말할 수있다.

conjugation 반응의 예는 glucuronide hydroxybarbitrate이며, 앞서 언급 한 glucuronyltransferase의 작용하에있다 (그림 12-17 참조). 약물의 O- 메틸화의 한 예로서, 아드레날린 성 중재자 (adrenergic mediator)의 형성을 저해하고 항 고혈압제로 사용되는 약물 메틸 도파 (methyldopa)의 생체 변형 단계 중 하나를 취할 수있다 (그림 12-21).

변하지 않은 형태로, 고 친수성 화합물이 주로 배설된다. 친 유성 물질의 경우 흡입 마취를 제외하고 대부분이 신체에서 화학 반응을 일으키지 않습니다. 그들은 도입 된 동일한 형태의 폐에 의해 유도됩니다.

도 7 12-21. 약물 물질 (메틸 도파)의 생물학적 변형.

B. 활동에 영향을주는 요인

생물 약제의 효소

일반적으로 화학적 변형의 결과로 생기는 약물은 생물학적 활동을 상실합니다. 따라서 이러한 반응은 약물의 시간 효과를 제한합니다. 간장 병리학에서는 미세 소체 효소의 활성이 감소하고 다수 약물의 작용 지속 시간이 길어집니다.

일부 약물은 모노 옥 시게나 제 시스템의 활성을 감소시킵니다. 예를 들어, levomyocetine과 butadion은 microsomal 산화 효소를 억제합니다. 항콜린 에스테라아제, 모노 아민 산화 효소 억제제는 접합 단계를 방해하여 이들 효소에 의해 불 활성화되는 약물의 효과를 연장시킵니다. 또한, 약물 물질의 생물학적 변형 반응의 속도는 유전 적, 생리 학적 요인 및 환경의 생태적 상태에 달려 있습니다.

약물 감수성은 연령에 따라 다릅니다. 예를 들어, 신생아에서는 생후 첫 달에 마약 대사의 활동이 성인과 크게 다릅니다. 이것은 의약 물질의 생물학적 변형, 신장 기능, 혈액 뇌 장벽의 증가 된 투과성, 중추 신경계의 저형성과 관련된 많은 효소의 실패 때문입니다. 따라서 신생아는 중추 신경계에 영향을주는 특정 물질 (특히 모르핀)에 더 민감합니다. Levomycetin은 매우 독성이 있습니다. 이것은 간에서

신생아에서 생물학적 변형에 필요한 효소는 비활성이다.

노년기에서는 의약 물질의 신진 대사가 덜 효과적으로 진행됩니다. 간 기능적 활동이 감소하고 신장에 의한 약물 배출 속도가 저해됩니다. 일반적으로 노년기에있는 대부분의 약물에 대한 감도가 증가하므로 복용량을 줄여야합니다.

다수의 약물의 신진 대사 및 약물에 대한 반응에서의 개체 차이는 유전 다형성 (genetic polymorphism)에 의해 설명된다. isoforms 집단에서 생물학적 변형의 특정 효소의 존재.

어떤 경우에는 약물에 대한 과민 반응이 화학적 변형에 관여하는 일부 효소의 유전 적 결함 때문일 수 있습니다. 예를 들어, 혈장 콜린 에스테라아제의 유전 적 결핍으로 인해, 근육 이완제 ditilin의 작용 기간은 극적으로 증가하고 6-8 시간 이상에 도달 할 수 있습니다 (정상 조건에서 ditilin은 5-7 분 동안 효과적입니다). 항 결핵 약물 인 isoniazid의 아세틸 화 속도는 상당히 다양하다는 것이 알려져 있습니다. 대사 활동이 빠르고 느린 사람이 있습니다. isoniazid가 느리게 불 활성화되면, isoniazid와 acetyl 잔기의 결합을 제공하는 acetyltransferase 효소의 합성을 조절하는 단백질의 구조가 방해받는다고 믿어진다.

환경 요인

몸에있는 약의 신진 대사에 대한 뜻 깊은 충격이있다

이온화 방사선, 온도, 식품 조성, 특히 의약 물질을 포함한 다양한 화학 물질 (생체 이물질)과 같은 환경 요인.

III. 간에서의 에탄올 섭취

에틸 알코올의 이화 작용은 주로 간에서 수행됩니다. 인체에 도입 된 에탄올의 75 %에서 98 %가 여기에서 산화됩니다.

알코올 산화는 세포의 주요 대사 과정이 관여하는 복잡한 생화학 적 과정입니다. 간에서의 에탄올 전환은 독성 대사 산물 - 아세트 알데히드의 형성과 함께 세 가지 방법으로 수행됩니다 (그림 12-22).

A. NAD 의존성 알코올 분해 효소에 의한 에탄올 산화

에탄올의 대사에서 주요 역할은 아연이 함유 된 NAD + 의존 효소 인 alcohol dehydrogenase가 주로 cytosol과 liver mitochondria (95 %)에 국한되어있다. 반응 중에 에탄올 탈수소가 일어나고, 아세트 알데히드와 환원 된 조효소 NADH가 형성된다. 알코올 탈수소 효소는 가역적 인 반응을 촉매하며, 그 방향은 아세트 알데히드의 농도와 세포 내 NADH / NAD +의 비율에 따라 달라집니다.

효소 알코올 탈수소 효소는 하나의 유전자의 대립 유전자에 의해 암호화 된 일차 구조 폴리 펩타이드 사슬에서 동일하거나 유사한 것으로 구성된 이량 체이다. 알콜 탈수소 효소 (ADH)의 3 가지 이성체가 있습니다 : ADH1, ADH2, ADH3, protomer의 구조, 위치 파악 및 활동이 다릅니다. 유럽인의 경우 ADH isoforms의 존재가 특징입니다.1 및 ADH3. 일부 동부 국가에서는 ADH의 isoform이 우세합니다.2, 높은 활동을 특징으로, 이것은 알코올에 대한 그들의 증가 된 감도의 이유 일 수 있습니다. 만성 알콜 중독에서 간 내의 효소의 양은 증가하지 않는다. 그것은 유도 성 효소가 아닙니다.

B. 사이클론 참여를 통한 에탄올 산화450-독서 가능한 미생물 기반의 탄화 에틸렌 (ETHANESULTIBORNING SYSTEM)

시토크롬 P450-의존적 인 미세 소체 ecoolokislyayuschaya system (MEOS)은 간세포의 부드러운 응집 세포막에 국한되어있다. MEOS는 소량의 알콜 대사에서 중요하지 않지만 에탄올, 다른 알콜 및 바르비 투르 산염과 같은 약물에 의해 유도되며 이러한 물질에 의해 남용 될 때 필수적입니다. 이 에탄올 산화의 방법은 이소 폼 R450 - 이소 효소 P450 II E1. 만성 알콜 중독에서 에탄올 산화는 ER의 비대 및 시토크롬 P의 유도로 인해 50-70 %까지 촉진됩니다450 II E1.

도 7 12-22. 에탄올의 신진 대사. 1 - NAD + 의존 알코올 탈수소 효소 (ADH)로 에탄올 산화; 9 - MEOS - 미세 소체 에탄올 산화 시스템; 3 - 카탈라아제에 의한 에탄올 산화.

주요 반응에 더하여, 시토크롬 P450 활성 산소 종의 형성을 촉매한다 (O2 -, H2오.2), 간 및 기타 기관의 바닥을 자극합니다 (8 절 참조).

~ 안에 카탈라제에 의한 에탄올 산화

에탄올의 산화에서 사소한 역할은 간세포의 세포질과 미토콘드리아의 과산화수소에 위치한 카탈라아제에 의해 이루어진다. 이 효소는 약 2 % 에탄올을 분해하지만, 동시에 과산화수소를 사용합니다.

d. 아세트 알데히드의 대사 및 독성

에탄올로부터 형성된 아세트 알데히드는 FAD- 의존성 알데히드 산화 효소 및 NAD + 의존성 아세트 알데히드 탈수소 효소 (AHD)의 두 효소에 의해 아세트산으로 산화된다.

세포에서 아세트 알데히드의 농도를 증가 시키면 효소 알데히드 산화 효소가 유도됩니다. 반응 동안 아세트산, 과산화수소 및 다른 활성 형태의 산소가 형성되어 활성화된다

다른 효소 아세트 알데히드 탈수소 효소 (AHD)는 코엔자임 NAD +의 참여로 기질을 산화시킨다.

반응 중에 얻어진 아세트산은 효소 아세틸 CoA 신테 타제의 작용에 의해 활성화된다. 반응은 코엔자임 A 및 ATP 분자를 사용하여 진행된다. 생성 된 아세틸 CoA는 ATP / ADP와 간세포의 미토콘드리아에있는 옥사 -로 아세테이트의 농도에 따라 TCA 사이클에서 "연소"하여 지방산 또는 케톤 체의 합성으로 이어진다.

인체의 다른 조직에는 AHD의 다형성 변이가 있습니다. 그들은 광범위한 기질 특이성, 조직의 세포 (신장, 상피, 점막

위와 창자)와 세포 칸막이에 있습니다. 예를 들어, 간세포의 미토콘드리아에 국한되어있는 AHD의 이소 형은 효소의 세포질 형태보다 아세트 알데히드에 대해 더 높은 친 화성을 갖는다.

에탄올 - 알코올 탈수소 효소와 AHD의 산화에 관여하는 효소는 cytosol, 80 % / 20 %, mitochondria에서 20 % / 80 %로 다르게 분포한다. 시토 졸에서 에탄올과 아세트 알데히드의 산화 속도가 다르기 때문에 다량의 알코올 (2g / kg 이상)을 섭취하면 후자의 농도가 급격히 증가합니다. 아세트 알데히드는 매우 반응성이 강한 화합물입니다. 그것은 비 효소 적으로 SH-, NH2-세포 내 단백질 및 다른 화합물의 그룹을 차단하고 기능을 손상시킵니다. 변형 된 (아세틸 화 된) 단백질에서, cross-linking은 네이티브 구조 (예 : 세포 외 기질 단백질, 엘라스틴 및 콜라겐, 간에서 형성된 일부 염색질 단백질 및 지단백질)에서 전형적이지 않은 것이 발생할 수 있습니다. 핵, 세포질 효소 및 구조 단백질의 아세틸 화는 알부민 (albumin)과 같은 간에서 혈액으로 내 보낸 단백질의 합성을 감소시켜 콜로이드 삼투압을 유지하면서 혈액 내의 많은 소수성 물질의 운반에도 관여합니다 (14 절 참조). 막에 대한 아세트 알데히드의 손상 효과와 함께 알부민의 파괴는 나트륨 이온 및 물의 농도 구배, 이들 세포의 삼투압 팽창 및 이들의 기능 부전의 세포로의 유입을 동반한다.

에탄올과 아세트 알데히드의 활성 산화는 NADH / NAD + 비율을 증가시켜 세포질 내 NAD + 의존 효소의 활성을 감소 시키며 미토콘드리아에서는 덜 중요하게합니다.

다음 반응의 평형은 오른쪽으로 이동합니다.

디 히드 록시 아세톤 인산염 + NADH + H + ↔ 글리세롤 -3- 인산염 + NAD +

Pyruvate + NADH + H + ↔ Lactate + NAD +.

당분 해 및 당 신생 물의 중간 대사 산물 인 디 히드 록시 아세톤 인산염의 회복은 속도의 감소로 이어진다

글루코 네오 신 제제. 글리세롤 -3- 인산염의 형성은 간에서 지방 합성의 가능성을 증가시킵니다. NAD + (NADH> NAD +)에 비해 NADH의 농도가 증가하면 젖산염 산화 반응이 느려지고 젖산염 / 피루브산 염의 비율이 증가하며 포도당 생성 속도가 감소합니다 (7 절 참조). 혈액에서 젖산 농도가 증가하면 과민 산 혈증 및 젖산 산증이 유발됩니다.

NADH는 호흡 사슬 효소 NADH- 탈수소 효소에 의해 산화된다. 내부 미토콘드리아 막에 transmembrane 전위의 출현은 전체 ATP의 합성으로 이어지지 않습니다. 이것은 에틸 알코올의 멤브레인 효과에 의해 야기 된 미토콘드리아 내부 막 구조의 교란에 의해 예방됩니다.

및 막에 대한 아세트 알데히드의 손상 효과.

아세트 알데히드가 간접적으로 POL을 활성화 시킨다는 것은, 글루타티온의 SH 기들을 연결함으로써, 세포 내에서 활성 (환원 된) 글루타티온의 양을 감소 시키는데, 이는 콜라타티온 퍼 옥시다아제 (제 8 항 참조)가 이화 작용 H2오.2. 자유 라디칼의 축적은 막의 지질 과산화 및 지질 이중층 구조의 파괴를 활성화시킵니다.

알콜 중독의 초기 단계에서 TCA 사이클에서 아세틸 CoA의 산화가 세포의 주요 에너지 원입니다. 구연산염에서 과량의 아세틸 CoA가 미토콘드리아를 떠난다. 지방산의 합성은 세포질에서 시작된다. 이 과정에는 ATP 외에 NADPH가 필요하며,

그림 12-23. 간에서 에탄올의 효과. 1 → 2 → 3 - 에탄올의 아세테이트로의 산화 및 아세틸 CoA 로의 전환

(1 - 반응은 알코올 탈수소 효소에 의해 촉매 됨, 2 - 반응은 AHD에 의해 촉매 됨). 다량의 알코올을 섭취 할 때 아세트 알데히드 (1)의 형성 속도는 산화 속도 (9)보다 높기 때문에 아세트 알데히드가 축적되어 단백질 합성 (4)에 영향을 미치고 억제하며 결과적으로 환원 된 글루타티온 (5)의 농도를 감소시킨다 어떤 것이 활성화되어 있습니까? 포도당 생성 (6)의 속도는 에탄올 산화 반응 (1,9)에서 형성된 고농도의 NADH가 포도당 신생 (6)을 억제하기 때문에 감소한다. 젖산염이 혈류로 방출되고 (7), 젖산 산증이 발생합니다. NADH의 농도를 높이면 TCA의 속도가 느려집니다. acetyl CoA가 축적되면 케톤 체의 합성이 활성화된다 (ketosis) (8). 지방산의 산화는 또한 느려지 며 (9), 지방의 합성을 증가시키고 (10), 이는 간 비만과 고지혈증을 일으킨다.

이는 오탄당 포스페이트 사이클에서 글루코스가 산화되는 동안 형성된다. 지방산과 글리세롤 -3- 인산은 LDLP의 일부분으로 혈액으로 분비되는 TAG에 의해 형성됩니다. 간장에 의한 LPOPP의 생성 증가는 고 삼투압 성 혈관 증을 유발한다. 만성 알코올 중독에서는 LDONP의 형성에 관여하는 아포 단백질을 포함하여 간에서 인지질 및 단백질 합성의 감소가 TAG 및 간 비만의 세포 내 축적을 일으킨다.

그러나 급성 알코올 중독 기간에는 다량의 아세틸 -CoA가 존재 함에도 불구하고 옥살로 아세테이트가 부족하여 구연산염 형성 속도가 감소합니다. 이러한 조건 하에서 과량의 아세틸 CoA는 혈액으로 들어가는 케톤 몸체의 합성으로 이어진다. lactate, acetoacetic acid 및 β-hydroxybutyrate의 혈중 농도가 증가하면 알코올 중독시 대사 산증이 유발됩니다.

앞서 언급했듯이 에탄올로부터 아세트 알데히드의 형성은 알코올 탈수소 효소의 작용하에 진행됩니다. 따라서 간 세포에서 아세트 알데히드와 NADH의 농도가 증가하면 반응의 방향이 바뀌면서 에탄올이 생성됩니다. 에탄올은 멤브레인 성 화합물이며, 멤브레인의 지질 이중층에 용해되어 그 기능을 파괴합니다. 이것은 물질의 막 투과, 세포 간 접촉, 세포 수용체와 신호 분자의 상호 작용에 부정적인 영향을 미친다. 에탄올은 막을 통과하여 세포 외 공간과 혈액으로 이동 한 다음 신체의 모든 세포로 전달할 수 있습니다.

간에서의 생체 이물질 및 약물 대사에 미치는 에탄올 및 아세트 알데히드의 영향

생체 이물 및 약물의 대사에 대한 에탄올의 영향의 성격은 알코올 중독의 초기 단계, 알코올 중독의 초기 단계, 만성 알코올 중독 또는 알코올 중독의 급성 형태에 달려 있습니다.

에탄올 대사와 함께 미세 소체 에탄올 산화 시스템 (MEOS)은 생체 이물 및 약물의 해독에 관여합니다. 알콜 성 질병의 초기 단계에서, 의약 물질의 생물학적 변형은 시스템의 효소의 유도로 인해보다 적극적으로 진행됩니다. 이것은 약물의 저항 현상을 설명합니다. 그러나 에탄올을 이용한 급성 중독에서는 약물의 생체 변형이 억제됩니다. 에탄올은 이종 생물과 경쟁하여 시토크롬 P와 결합합니다450 II E1, 약물과 동시에 복용하는 약물에 과민증 (약물 "불안정")을 일으킨다.

또한, 만성 알콜 중독증 환자에서는 선택적 P 유도가 관찰됩니다.450 II E1 및 생체 이물질 및 약물의 대사에 관여하는 다른 이소 형의 합성에 대한 경쟁적 저해. 알코올 남용은 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제의 합성을 유도하지만 UDP- 글루 쿠로 네이트의 생성은 감소합니다.

알코올 탈수소 효소는 넓은 기질 특이성을 갖고 대사 강심 배당체 등 다양한 알콜, 산화 수 - 디지 톡신, 디곡신 및 gitoksina한다. 활성 사이트 alkogolde dehydrogenase를 강심 배당체 경쟁 에탄올 약물이 그룹의 생물 전환 속도를 감소시키고, 알콜 과다 복용 환자에서 부작용의 위험을 증가시킨다.

글루타티온 트랜스퍼 라제 효소 antioksidaznoy 보호 glutationperok - 옥시 다제 - 아세트 알데히드의 농도를 증가 시키면 생체 이물질 간극의 가장 중요한 효소 중의 하나에 필요한 단백질 (아세틸)의 구조에 다수의 요철이, 멤브레인 (LPO), 글루타티온의 변형을 야기한다. 해독 - 따라서, 이러한 데이터는 알코올성 간 손상은 신체의 가장 중요한 기능의 위반 동반 나타냅니다.


간장에 대한 자세한 기사

다이어트

예방 접종 v3 vgv 무엇입니까?

홈»질문»예방 접종 v3 vgv 무엇입니까HBV 예방 접종 : 특징, 해독 및 효과또한 항생제 알레르기, 홍역, 인간의 드문 질환 합병증이 소개되면, 아이는 치아에서 빠져 나올 것입니다. 클리닉에서는 사람들이 B 형 간염 바이러스에 감염되어 백신에 BCG (결핵), 수산화 알루미늄 및 가정용 접촉 반년 후 3 번째 주사가 뒤 따릅니다.
다이어트

담낭염의 통증

담낭염은 쓸개 벽에 염증이 생기는 질병입니다. 병적 인 과정의 발달을위한 기본은 담즙의 유출을 지연시킨다. 담즙 분비가 신체에 축적된다는 사실 때문에 통증이 나타나 감염병이 발생합니다. 환자가 설명하는 통증의 정확한 위치 및 특성은 의사에게 정확한 진단을 내리는 데 도움이됩니다.건강한 사람에서는 담즙이 대장을 통해 배설되지만 병리학 적 과정에서 담낭에 축적되어 통증을 유발합니다.